Obiettivo del progetto è di individuare le politiche ottimali di applicazione dello screening con HPV da perseguire attraverso diverse attività.

Le attività in cui si articola il progetto sono le seguenti:

• condurre analisi pooled dei dati dei quattro studi europei che hanno confrontato lo screening cervicale con citologia con quello con HPV;
• contribuire a sviluppare un modello matematico della trasmissione dell'infezione da HPV, della progressione a CIN e cancro invasivo e dello screening con citologia e con HPV;
• utilizzare i trial per definire i parametri del modello e per valutare se le predizioni siano coerenti con quanto osservato;
• usare il modello per interpretare i risultati delle analisi pooled;
• proseguire l'aggiornamento del database in termini di follow-up di lungo periodo, nel contesto del progetto RISCC.

Il progetto persegue l’obiettivo di supportare i referenti dei programmi di screening in Slovacchia e Romania nella definizione di protocolli per la realizzazione di progetti pilota di screening dei tumori colorettali in vista dell’attivazione di un programma nazionale.

Gli interventi previsti sono sia di tipo formativo, organizzati in forma di seminari e corsi di retraining per professionisti coinvolti nell’erogazione delle prestazioni di screening, sia di consulenza per l’analisi organizzativa, la realizzazione del sistema informativo di supporto al programma, la definizione di un piano di monitoraggio.

In Italia, le azioni sono focalizzate alla promozione della collaborazione interdisciplinare tra endoscopisti e anatomopatologi nella fase diagnostico-terapeutica del percorso di screening, all’analisi delle barriere all’attuazione di programmi regionali e all’individuazione di possibili interventi correttivi sulla base delle evidenze disponibili, utilizzando il modello Precede-Proceed e attraverso l’attuazione di studi di valutazione dell’impatto sulla partecipazione di diverse modalità di invito.

Le attività previste dal progetto, così come la sua durata, sono state parzialmente rimodulate a causa dell'emergenza pandemica.

Lo studio intende valutare se lo screening basato sul test HPV permetta di individuare lesioni precancerose di dimensioni inferiori rispetto a quelle individuate dallo screening citologico.

Il progetto si delinea, in estrema sintesi, come segue:

• studio nested entro il progetto pilota e la fase iniziale di implementazione routinaria dello screening con HPV a Torino; durante entrambe le fasi le donne sono state invitate casualmente per screening basato su citologia o sul test HPV;
• le donne trattate per CIN2 o 3 presso le colposcopie di riferimento di Torino e appartenenti ai due gruppi sono state individuate e la dimensione lineare della lesione, riportata routinariamente dal patologo, associata con il braccio e, entro il braccio HPV, con il motivo di invio in colposcopia; la sensibilità relativa del test HPV vs citologia è stata calcolata mediante applicazione di una modifica del teorema di Bayes che tiene conto dell'assegnazione randomizzata ai bracci.

Obiettivo del progetto è di studiare la capacità della colposcopia, con e senza biopsia, di stratificare le donne rispetto al rischio di sviluppare in futuro un carcinoma invasivo.

Per conseguire tale obiettivo si effettua il linkage del registro computerizzato degli esami citologici, delle colposcopie e delle biopsie del programma di screening torinese con i dati del Registro Tumori Piemonte.

Inoltre si esegue il calcolo dell'incidenza di cancro invasivo:

• a partire dalla prima colposcopia (inclusa) in donne che hanno avuto la prima colposcopia senza biopsia o colposcopia con biopsia negativa rispetto a: (i) donne con citologia sempre normale e (ii) donne inviate in colposcopia per citologia normale che non l'hanno eseguita;
• a partire da 6 mesi dopo la prima colposcopia nelle donne che hanno fatto prima colposcopia con biopsia rispetto a quelle che hanno fatto prima colposcopia senza biopsia, standardizzando per motivo di invio (citologia HSIL vs meno grave).

Obiettivo di EU-TOPIA è di valutare e quantificare sistematicamente i danni e i benefici dei programmi di screening per il cancro al seno, alla cervice e al colon-retto in tutti i Paesi europei, identificando inoltre gli approcci per migliorare il loro impatto in termini di salute e di equità.

L’attività iniziale consiste nel monitoraggio degli indicatori di qualità (di processo e di esito) dei programmi di screening, per stimare il loro impatto atteso e il rapporto costo-efficacia. Le stime vengono derivate utilizzando modelli di simulazione, costruiti applicando assunzioni e parametri validati sulla base di una revisione della letteratura e del consenso di esperti, per ciascuna area europea (Nord, Est, Sud, Ovest), e su dati specifici per Paese.

Vengono inoltre analizzate le barriere che ostacolano l'implementazione dei programmi e il raggiungimento dei livelli di qualità attesi. Sulla base dei risultati dei modelli di costo-efficacia e dell'analisi delle barriere si definiscono piani di intervento per il miglioramento della performance dei programmi che potranno prevedere azioni per estendere o ridurre il programma, per adottare un diverso protocollo di screening, per modificare la gestione di fasi specifiche del processo di screening, per cui sia stato evidenziato un livello di qualità insufficiente.

Per favorire l'utilizzo di questo tipo di approccio alla pianificazione delle attività di screening da parte dei decisori politici e dei professionisti coinvolti nello screening, è previsto lo sviluppo di tre piattaforme web che consentano di:

• attuare il monitoraggio degli indicatori di performance, con l'opportunità di condurre analisi comparative entro e tra stati/programmi e di trend temporali;
• testare l'impatto atteso di interventi di modifica dei protocolli di screening, o delle modalità organizzative dei programmi sul rapporto costo-benefici e sull'equità dell'offerta dei programmi di screening;
• analizzare le barriere all'implementazione dei programmi e l'impatto di possibili azioni di cambiamento.

Il CPO, oltre a collaborare con gli altri work package (WP), è responsabile del WP3 - Monitoring.

Il progetto, in base ai principi stabiliti in ambito europeo, partecipa a un'azione comune volta a implementare e ottimizzare i programmi di screening per i carcinomi della mammella, del collo dell'utero e del colon-retto, prescrivendo l'adozione di controlli di qualità a tutti i livelli, dallo screening alla terapia dei casi identificati.

A maggio 2019 è stata avviata l'attività del portale CanScreen5, da parte dell'International Agency for Research on Cancer (IARC), nel cui steering committee e nell'advisory board figura il CPO Piemonte.

Il compito di produrre il "Second report on the implementation of the Council Recommendation on cancer screening in the European Union" è stato assegnato alla IARC e al CPO Piemonte. A differenza del primo report, il secondo non si baserà soltanto su un questionario relativo all'organizzazione dei programmi, ma anche sulla raccolta dei dati necessari a calcolare indicatori di copertura della popolazione e di performance.

È in via di finalizzazione il protocollo del progetto per la realizzazione del terzo report sullo screening nell'Unione Europea e di una rete per il monitoraggio sistematico e continuativo dell'attività dei programmi di screening.

L’obiettivo cardine del progetto è di valutare il ruolo di diversi marker molecolari tra donne HPV positive nell'individuare tra esse quelle portatrici di lesioni di alto grado, e nel predire, tra le medesime, la persistenza dell'infezione e il successivo sviluppo di lesioni di alto grado.

Nell'ambito dello studio randomizzato multicentrico NTCC si è costituita una banca biologica basata sul materiale residuo dopo l'effettuazione dei test di screening e, in alcuni centri, su ulteriori prelievi (sangue, cellule cervicali e muco) eseguiti nel corso delle colposcopie.

La banca biologica viene utilizzata per lo studio di indicatori molecolari della presenza di lesioni di alto grado, di futuro sviluppo delle stesse e di persistenza dell'infezione, utilizzando un disegno caso-controllo nested.

Un altro studio multicentrico (NTCC2) prevede che nei progetti pilota di screening a tutte le donne HPV positive insieme alla citologia siano eseguiti il test per la ricerca di mRNA degli oncogeni virali E6 ed E7 e l'immunoistochimica combinata per p16 e Ki67.

Un ulteriore studio ha poi indagato il valore come marker per il triage delle donne HPV positive e come marker della capacità di persistenza e progressione delle lesioni intraepiteliali di: (i) metilazione di geni umani, (ii) metilazione di geni virali e (iii) microRNA.

A tal fine nelle banche biologiche di NTCC e NTCC2 sono studiate: (a) l'associazione trasversale e longitudinale con la presenza di CIN di alto grado, (b) l'associazione con la persistenza dell'infezione, (c) l'associazione con l'età delle CIN di alto grado.

Lo studio punta a identificare identificare specifiche signature di miRNA in campioni di plasma/feci come biomarcatori di rischio di neoplasia avanzata del colon-retto (adenomi avanzati/tumore del colon-retto), tra soggetti FIT+ (come test di triage).

Un limite del test immunichimico fecale (FIT), più noto come ricerca del sangue occulto nelle feci, utilizzato come test primario di screening, è rappresentato da alti tassi di falsi positivi, che determinano un numero elevato di colonscopie. Inoltre, i protocolli di screening attualmente adottati si basano esclusivamente sull'età, ignorando altri fattori di rischio.

Lo studio persegue i seguenti ulteriori obiettivi:

• investigare l'associazione di profili di microbioma con il rischio di neoplasia avanzata;
• esplorare la modulazione da parte di fattori legati allo stile di vita (dieta e altri fattori di rischio) del rischio di neoplasia avanzata associato con profili di biomarcatori, e identificare pattern di rischio (profili di miRNA, fattori legati allo stile di vita, livelli di emoglobina al baseline) tra soggetti con FIT-.

Attività di collaborazione con la Commissione Terapeutica Oncologica (CTO) regionale finalizzata a garantire lo sviluppo e il raggiungimento di elevati standard di sicurezza, di appropriatezza e di economicità nell’impiego dei medicinali in campo oncologico.

La CTO, istituita presso la Direzione Sanità della Regione Piemonte con Determinazione n. 380 del 30/06/2016, opera nell’ambito delle attività di governo clinico e tra i propri compiti vi è anche la formulazione, tramite un approccio di Health Technology Assessment (HTA), di pareri e proposte in merito all’utilizzo dei farmaci oncologici sottoposti a registro di monitoraggio Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). 

Il CPO Piemonte partecipa alle attività della CTO e, in particolare, collabora all'elaborazione delle monografie.

La ricerca e la revisione critica della letteratura scientifica è effettuata attraverso le principali banche dati bibliografiche per gli studi primari, le revisioni sistematiche, le linee guida e i rapporti di HTA (Medline, Embase, CINAHL, Cochrane Library, National Guideline Clearinghouse, INAHTA-database e il CRD Database per le valutazioni economiche).

Vengono consultati i siti ufficiali di Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency e AIFA; siti di enti ufficiali di HTA (ad es. HAS France, NICE UK, Scottish Consortium, CADTH Canada, AHRQ USA), libri di testo elettronici (come Dynamed o UpToDate). Per l’identificazione degli studi in corso viene consultato il registro clinicaltrial.gov.

L’analisi di impatto sul budget utilizza i dati relativi al presunto fabbisogno regionale (stima del numero di pazienti da trattare), il prezzo ex factory e i costi relativi alla somministrazione del nuovo farmaco, rispetto alla pratica terapeutica standard utilizzata a livello regionale.

La mole di evidenze così raccolte si discute con i clinici specializzati nel trattamento di interesse, giungendo all'elaborazione di un parere condiviso, che viene poi sottoposto alla CTO per la ratifica e la divulgazione.

Per ciascun farmaco oncologico esaminato viene redatta una monografia e una sintesi delle evidenze con il parere all’utilizzo. Attualmente sono state predisposte 49 monografie. Sono in corso elaborazioni dei dati correnti finalizzate a valutare l’aderenza delle prescrizioni alle indicazioni contenute nelle varie monografie.

L'indagine è volta al monitoraggio dell'accesso allo screening e dei relativi indicatori diagnostici tra le donne immigrate invitate a partecipare al programma Prevenzione Serena per quanto riguarda lo screening del cervicocarcinoma e della mammella.

L'obiettivo è quindi quello di valutare eventuali differenze tra donne italiane e donne immigrate in termini di partecipazione, esiti e influenza di alcuni fattori socio-demografici sull'accesso allo screening.

Popolazioni con un basso status socio-economico, in particolare quando si tratta di persone immigrate, utilizzano i programmi di prevenzione oncologica meno assiduamente rispetto alle popolazioni con un livello economico e culturale elevato. Le donne straniere vengono identificate come provenienti da un Paese a Sviluppo Avanzato (PSA) o da un Paese a Forte Pressione Migratoria (PFPM) sulla base della classificazione della Banca Mondiale. Il Paese di origine di ogni donna viene identificato in base al luogo di nascita e/o alla cittadinanza. Le donne straniere provenienti da un PSA vengono monitorate insieme alle italiane, dato che tutti questi Paesi si caratterizzano per un elevato livello economico e socio-culturale. Sono incluse nell'analisi tutte le donne che abbiano ricevuto almeno un invito a eseguire una mammografia di screening o un Pap-test/test HPV.

Gli indicatori calcolati sono i seguenti:

• tassi di partecipazione,
• richiami per approfondimenti,
• Detection Rate (DR),
• Detection Ratio standardizzato (SDR).

Per le donne residenti a Torino l'influenza di alcuni determinanti socio-demografici sull'adesione viene analizzata tramite un modello di regressione logistico. La coorte viene periodicamente aggiornata e le analisi statistiche vengono conseguentemente adeguate.